三期临床试验费用约5.5亿美元，这款疫苗的意义有多大？|热讯

2023-07-03 23:00:11凤凰网

按照计划，三期临床需要在非洲和东南亚的50多个试点开展，一共覆盖约26000人，这将是结核病疫苗研发史上最大规模的研究之一。如果最终结果是积极的，这款疫苗最早有可能于2028年获得上市许可。

(资料图)

当前，全球疫苗产业的创新投入因新冠疫情而被催化，但与此同时，商业资本逐利的天性也加剧了产业投入的不公平现象：一方面，随着未来更多疫苗的研发和上市，相关数据显示，全球人用疫苗市场预计从2021年的460亿美元增长到2030年的约1310亿美元；另一方面，由于利润潜力有限，被世界卫生组织（WHO）划定为“优先考虑”级别的多种疫苗尚未被开发出来。

新型结核病疫苗恰恰属于后者。在全球，结核病是第13大死因，也是仅次于COVID-19的第二大传染性“杀手”（超过了艾滋病毒和艾滋病），每年造成约160万人口死亡。但迄今为止，人类仅有一款预防性疫苗，即卡介苗。该款疫苗虽然在预防婴幼儿重症结核病方面具有中等效力，但不能充分保护青少年和成人，后两种人群占全球结核病传播的近90%。

今年，WHO发起了“终止结核病旗舰行动”，明确WHO未来四年的目标是支持加速落实该行动，以期在终止结核病方面取得进展，并推进针对新疫苗的研究和创新。

据WHO《结核病新疫苗投资论证》估计，在25年内，一种在青少年和成人中预防疾病有效率达到50%的疫苗可以避免多达7600万例结核病新发病例、850万例死亡。在50%有效性疫苗上每投资1美元，就可以在避免卫生成本和提高生产力方面产生7美元的经济效益。

从临床进展来看，在研疫苗实现前述WHO“50％有效性”的目标已非奢望，但临床进展是否能及时推进，仍取决于启动和支持资金是否充足。

目前正在研发的结核病候选疫苗有17种，其中，M72/AS01E在降低潜伏性结核感染者发展为肺结核病人的方面，显示出超过50％的有效性，是迄今公开临床数据最被业界看好的候选苗之一。这款原本由全球知名生物医药企业葛兰素史克（GSK）等机构合作研发出的候选疫苗，在进入临床三期之前，GSK选择将研发许可转让给盖茨基金会医学研究所，转为提供佐剂支持。

北京时间6月29日，比尔及梅琳达·盖茨基金会官宣将于今年下半年正式启动结核病候选疫苗M72/AS01E的三期临床试验，三期临床试验的全部费用（5.5亿美元）由盖茨基金会和惠康基金会提供资助。第一财经了解到，如果进展顺利，这款候选疫苗最早有可能于2028年获得上市许可。

M72候选疫苗自本世纪初开始研发，在2019年公布二期临床数据后，又经历了长达四年时间，才进入三期临床，这背后有哪些原因？作为结核病高负担国家，中国在全球消除结核病行动中还有哪些工作要做？围绕这些问题，第一财经近日对话了比尔及梅琳达•盖茨基金会全球健康项目总裁特雷弗·蒙代尔（Trevor Mundel）。

M72三期临床到达上市至少还需四年

第一财经：盖茨基金会近日表示，如果新型结核病候选疫苗M72的三期临床试验成功，它有望成为逾百年来上市的第一种新结核病疫苗。为何这么久都没有新型结核病疫苗问世？这款如果成功，何时可以最终上市？

特雷弗·蒙代尔：几乎所有疫苗的研发都面临投入周期长、成本高的现实。新冠疫苗之所以创造了人类研发疫苗速度的历史纪录，一方面是人类对该病毒特性的认知了解，另一方面是受益于全球资源的倾力支持。但是，就结核病而言，病人多分布在中低收入国家，支付能力有限。在没有其他资源资助的情况下，由于投入产出比低，一直以来，新型结核病疫苗并非全球医药市场青睐的投资标的。

但是，结核病却是世界上最致命的传染病之一，严重影响中低收入国家人民的健康。可负担且公平可及的疫苗或将成为扭转结核病流行趋势的关键。

虽然有百年历史的卡介苗迄今已拯救数千万人的生命，并在保护新生儿方面发挥关键作用，但它主要预防的是儿童结核性脑膜炎和血行播散型肺结核。卡介苗并不能预防原发性感染，更重要的是它不能预防肺部潜伏感染的复燃，后者正是很多结核病病人发病的主要原因。因此，正如WHO指出的那样， 90%以上的结核病疾病负担发生在青少年和成年人中间，我们亟需开发能保护这些人群的疫苗。

自1921年卡介苗问世以来，先后有许多关于新结核病疫苗的研究，但它们无一例外全都失败了。此次，M72从17款在研候选疫苗中脱颖而出，并于2019年下半年成功完成二期临床试验，有效性达到50%，这是过去几十年中结核病疫苗研究中的最高水平。

接下来如果要实现真正上市，还需要看三期临床试验的结果。按照计划，三期临床需要在非洲和东南亚的50多个试点开展，一共覆盖约26000人。这将是结核病疫苗研发史上最大规模的研究之一，费用也极高，预计为5.5亿美元。如果最终结果是积极的，这款疫苗最早有可能于2028年获得上市许可。当然，更现实的估计可能要到2030年。

卡介苗复种亦有可能为成年人提供一定保护

第一财经：你刚刚提到卡介苗对于青少年及以上年龄组人群保护效力低。据了解，盖茨基金会还在做卡介苗复种的试验，以评估再次接种卡介苗对加强预防青少年群体感染结核病的能力。这一试验的意义何在？是为了给新型结核病疫苗提供更多参考数据，还是为了改进当下卡介苗接种策略？

特雷弗·蒙代尔：正如我刚刚所说，卡介苗是在婴儿时期注射的疫苗，它在预防婴幼儿因感染结核病而导致死亡的方面相当有效。

但随着身体年龄的增长，卡介苗提供的免疫力逐渐降低，到十几岁时发病率又上升了。所以，人们已经做出了尝试：青少年时期再次接种卡介苗会怎样？保护效果是否会增强？试验结果并不统一，一些研究结果是积极的，另外一些是消极的。我们认为导致研究结果差异的原因之一是卡介苗的生产过程缺乏良好的质量把控，产品品质良莠不齐，这凸显了严格把控疫苗制造过程的重要性。

基金会之前做了一项研究，采用了高质量的卡介苗，得出的结果还是相当积极的。在降低结核感染方面显示出约48%的有效性，事实上几乎达到了M72二期临床试验的同等水平。

因此，我们现在希望把这项研究扩展到更大规模，从而更加客观真实地了解复种的作用——看看青少年再注射一剂卡介苗，是否能加强对他们的保护。到目前为止，研究还在进行中。

第一财经：关于卡介苗复种更大规模的研究的临床试验中国会参与其中吗？

特雷弗·蒙代尔：我们针对结核病高负担地区做了一个流行病学研究。因为人口众多，中国当前有很多结核病病例，排在世界第三。不过，如果从比例上来看，中国每10万人口中的结核病患者数量大概是55，这还不算高。在南非、赞比亚、莫桑比克等非洲国家以及印度尼西亚，每年每10万人中有大约500个结核病例，发病率非常高。

这项研究需要有足够的案例来证明疫苗的有效性。我们需要针对世界上结核病发病率最高的地区展开研究，中国由于结核病在整个人口中的流行率低，因此从临床试验的角度而言，并不是这项研究的理想地点。

中国的当务之急是进一步实现根除结核

第一财经：你提到中国已经在结核病防治方面取得了积极进展，但仍面临较大的发病基数。针对这一形势，中国还需要做些什么？

特雷弗·蒙代尔：我认为，中国政府在结核病防治方面已经取得了令人瞩目的成就，下一步如何彻底消除结核病应该作为当务之急。

相比之下，其他国家要彻底消除结核病还有很长一段路要走。而中国实现这一目标的速度可以快得多。但作为前提，我认为目前有几件事需要做：首先是结核病的检测和药物治疗，目前这项工作正在稳步推进。但仅靠这一点还无法完全消除结核病。

由于结核病的疾病特征，很多患者其实并不知道自己已经患病，因为病情并不严重——我们知道，一般有半数结核病患者既没有出现不适症状，也没有咳嗽。这类人群不会主动就医，但在人群中仍是结核菌传播者。

早期筛查出完全没有症状的感染者，关乎防控总体成本和最终效果。最近在越南开展的一项随机试验表明，每年对全民开展一次结核病筛查并对发现的病例提供治疗可以将结核病发病率降低约15%。

投入产出不成正比，筹资难题何解

第一财经：近年来，尤其是新冠疫情暴发以来，新型结核病疫苗全球投资格局发生了怎样的变化？这些变化是积极的还是消极的？公共和私营部门投入的积极性各自如何？

特雷弗·蒙代尔：发展中国家承担了全球90%的传染病负担，然而全球新药研发支出中只有10%是针对发展中国家的疾病的。1975年以来，在获得授权的1500种药品中，仅有不到20种是针对影响发展中国家的疾病的。因此，这里存在一个巨大的缺失。

慈善机构可以承受私营企业无法承受的风险，为顶尖科学家的创新研究提供资源，从而在加快创新周期方面发挥关键作用。从历史来看，富裕国家的政府一直在支持基础科学研究，而私营企业则利用研究成果创造新的产品和服务。然而，这些突破性的产品和服务通常不是根据低收入国家人群的具体需求设计的，因此不能改善他们的生活。

以结核病疫苗开发为例，为什么是盖茨基金会和惠康基金会合作（资助开展三期临床试验），而不是疫苗研发企业？原因主要在于疫苗的目标市场。

结核病常被称作“穷人病”，因为受它影响最大的是资源匮乏的脆弱人群。这对以利润为导向的企业来说不算是一个理想的市场，也就导致了市场失灵的现象。

从长远看，为研发提供资金支持只是第一步。我们还将面临谁来购买并分配疫苗给所有人的问题。这就会涉及多边组织或者各国政府需自行承担疫苗购买成本，以确保所有人都能用得起、用得上疫苗。

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